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原发部位不明的癌症 (CUP) 是指临床上未确定原发部位的转移性癌症。尽管CUP患者的预后不佳，但根据临床特征、标准病理学和分子检测指导的特定部位治疗可以提高总体生存率。92基因检测（CancerTYPE ID）是一种基于基因表达的分类器，可帮助确定诊断不明或不确定的转移性癌症的组织来源。本研究报告了MOSAIC数据库中CUP患者中某些致癌基因（包括KRAS、IDH1/2、BRCA1/2和BRAF）的变异频率，以突出潜在的治疗方案。MOSAIC是一个CUP患者的数据库，这些患者提交了CancerTYPE ID检测和NeoTYPE生物标志物检测。肿瘤活检样本通过CancerTYPE ID分析进行肿瘤类型识别，并进一步检测致癌基因变异，包括KRAS、IDH1/2、BRCA1/2和BRAF。

在MOSAIC数据库的3168例CUP病例中，CancerTYPE ID在92.5%（2929例）的CUP病例中识别出一种特定的肿瘤类型。最常见的组织学类型是腺癌（75.4%），胰胆管癌是最常见的分子诊断癌症（24.9%）。18.8%（n = 597）的活检样本中发现了KRAS、IDH1/2、BRCA和BRAF基因变异。其中24.6%（n = 147）的患者可接受美国FDA批准或研究的特异性癌症靶向治疗。

这项回顾性分析支持将CancerTYPE ID纳入CUP患者的评估中，以帮助确定组织来源并识别可干预的基因变异。这种方法可能让更多CUP患者受益于针对特定部位的FDA批准靶向疗法或参加临床试验。

研究背景

原发灶不明的癌症（CUP）是一种以转移性癌症为特征的综合征，经过彻底的诊断检查，原发部位无法确定。尽管诊断技术取得了进步，但由于预后不良，CUP仍然是一项重大的临床挑战。CUP占转移性癌症的2%-5%，是全球癌症相关死亡的第四大原因。CUP的异质性源于隐匿的原发部位，由于病理评估不确定，这给诊断和治疗带来了挑战。虽然特异性部位治疗可改善15%-20%病例的预后，但80%-85%的CUP患者面临肿瘤来源不明的问题，导致经验性化疗，中位生存期仅为3-10个月。识别起源组织对于选择最佳疗法至关重要。CancerTYPE ID是一种分子分类器，可通过将基因表达结果与综合参考数据库进行匹配来帮助识别CUP来源。MOSAIC数据库包含数千例CUP病例，这些病例经过了CancerTYPE ID检测和肿瘤类型指导的生物标志物分析，以确定起源组织和可干预的生物标志物。

精准医疗的出现带来了多种靶向特定基因变异的新型癌症疗法。例如，KRAS G12C抑制剂获批用于治疗肺癌，IDH1抑制剂获批用于治疗胆管癌，BRAF抑制剂获批用于治疗BRAF V600E突变肿瘤，BRAF和MEK抑制剂组合获批用于治疗BRAF V600E/V600K突变黑色素瘤。此外，靶向BRCA1/2突变的疗法获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌和 BRCA1/2突变卵巢癌。基于这些进展，本研究对MOSAIC数据库中KRAS、IDH1/2、BRCA1/2和BRAF的可干预突变进行了分析，重点介绍了针对CUP或诊断不明患者的潜在靶向治疗方案。

研究结果

MOSAIC中的癌症类型和突变频率：

在3168例病例中，有2929例（92.5%）被确定为特定的分子诊断肿瘤类型，包括27种不同的癌症类型，这表明CUP中癌症的异质性（图1）。最常见的肿瘤类型是胰胆管癌，有789例（占24.9%），包括胆管癌、胰腺腺癌和胆囊腺癌。腺癌是最常见的组织学类型（占所有肿瘤的75.8%），其次是鳞状细胞癌（13.8%）、神经内分泌肿瘤（5.6%）和肉瘤（4.8%；图1）。在403个诊断为鳞状细胞癌的样本中，165个为肺癌，175个为头颈部/皮肤癌，63个为宫颈癌。前10种分子诊断癌症类型中15种最常发生突变的基因揭示了几种具有可靶向治疗的基因突变。这些基因突变包括BRCA1突变，在卵巢癌和前列腺癌中可使用PARP抑制剂治疗；IDH1突变，在胰胆管癌/胆管癌中可使用IDH1抑制剂治疗；KRAS G12C和BRAF V600E突变，在肺癌、胰腺癌和结直肠癌（CRC）中，可使用最近获得FDA批准的靶向疗法治疗。其他几种突变基因正在进行临床试验，但目前尚无获得FDA批准的治疗方法。

图1

MOSAIC中KRAS G12C突变的发生率：

鉴于FDA已批准KRAS G12C抑制剂，研究者试图在MOSAIC数据库中识别KRAS突变。在369名有KRAS突变的患者中，50名患者携带G12C突变，包括6种癌症类型/亚型（表1）。在178例经分子诊断的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中，24例（13.5%）可能符合FDA批准的KRAS抑制剂治疗条件，而493例病例中的另外26例（5.3%）可能符合胰胆管、结直肠和胃食管腺癌的KRAS抑制剂试验条件。

表1

MOSAIC中IDH1/2突变的发生率：

IDH1和IDH2突变常见于神经胶质瘤和急性髓细胞白血病，也见于前列腺癌、乳腺腺癌、胆管癌和甲状腺癌，并且具有可用的靶向治疗选择。MOSAIC数据库在14种不同肿瘤类型中发现了IDH1/2突变（表2）。83例胆管癌中有28例（33.7%）和173例胆囊腺癌中有5例（2.9%）发现了IDH1突变，且84例胆管癌中有13例（15.5%）发生了IDH2突变。

表2

MOSAIC中BRCA1/2突变的发生率：

为了评估PARP抑制剂的潜在作用，研究者确定了不同肿瘤类型中BRCA1/2突变的频率。共对85例卵巢癌、83例乳腺癌、16例胰胆管癌（胰腺腺癌）和15种其他分子诊断癌症的1737例病例进行了BRCA1/2突变评估（表3）。在30例浆液性腺癌中，7例（23.3%）被确诊为BRCA1突变，5例（16.7%）被确诊为BRCA2突变。BRCA1和BRCA2突变也分别在1/10（10%）和1/11（9.1%）的卵巢子宫内膜样腺癌中被发现。在40例已确诊的乳腺癌中，4例（10.0%）携带BRCA1突变，1例（2.5%）携带BRCA2突变。此外，在15种其他癌症类型中还发现了14例BRCA1突变病例和25例BRCA2突变病例。由于检测有限，无法评估前列腺癌和胰腺癌中的BRCA1/2突变频率。

表3

MOSAIC中BRAF突变的发生率：

近期，FDA 批准了针对结直肠癌和肺癌中BRAF V600E突变的药物，研究者探索了数据库中的突变流行情况。在19种肿瘤类型和亚型的2,606例病例中，有89例（3.4%）发现携带BRAF突变。在这89例病例中，有27例（30.3%）携带BRAF V600E突变，且发生在符合FDA批准的BRAF抑制剂治疗条件的肿瘤类型中，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠腺癌、甲状腺癌和其他肿瘤类型。另外有26例（29.9%）BRAF突变病例发生在正在进行BRAF抑制剂临床试验的肿瘤类型中，包括淋巴瘤、胰胆管癌和卵巢癌（表4）。

表4

讨 论

分子肿瘤分析已成为临床实践中为晚期癌症个性化治疗选择的重要工具。靶向特定分子变异的临床试验越来越注重获得肿瘤类型无关的批准，因此分子分析对于识别符合条件的患者至关重要。目前，大多数生物标志物指导的FDA批准适应症都是针对特定癌症的。因此，确定CUP的起源组织，然后进行全面的生物标志物分析，可以合理地确定生物标志物指导的靶向治疗。根据分子诊断接受部位特异性治疗的CUP患者的治疗效果优于经验性化疗，与接受部位特异性治疗的已知解剖原发部位患者相似。

CUP的治疗选择通常依赖于IHC染色诊断panel和/或经过验证的分子分类器检测（如 CancerTYPE ID），然后进行NGS和其他生物标志物检测。本文报告的结果显示，CancerTYPE ID可识别92.5%的CUP或诊断不明确的患者的组织来源。已识别的组织来源中的组织学亚型分布与之前使用光学显微镜对CUP的报道相一致。

在分子诊断为胆管癌和乳腺癌/卵巢癌的CUP中，特定基因突变（包括IDH1/2和BRCA1/2）的发生率与已知胆管癌和乳腺癌/卵巢癌中这些突变的发生率相似，支持了CancerTYPE ID分子诊断的准确性。与其他研究相比，这个以CUP为主的队列显示出更多的细微差别，例如CRC中BRAF突变的代表性不足，KRAS突变的代表性过高。

本研究旨在确定MOSAIC数据库中可使用FDA批准的靶向药物进行干预的关键致癌基因（包括KRAS、IDH1/2、BRCA1/2和BRAF）突变的频率。在分子诊断后，8.4%的CUP病例中发现了这6个致癌基因的变异。这些基因变异通常反映了在特定癌症中观察到的变异。

大约12%-14%的NSCLC病例发生KRAS G12C突变，在分子鉴别为NSCLC的CUP和诊断不明队列中，13.5%（24/178）的患者发现了该突变。尽管尚未获得FDA批准，但KRAS G12C抑制剂已在胰腺和结直肠腺癌中显示出活性，并且已得到指南指导。在检出KRAS G12C突变的50例病例中，24例（48%）目前可使用FDA批准的KRAS抑制剂治疗，其余病例涉及临床研究中的癌症类型（表1）。EGFR抑制剂的单药疗法和联合疗法均为这些患者提供了治疗选择。其他几种在研药物也靶向KRAS，而不仅仅是G12C。

在分子诊断的胆管癌中，33.7%的患者检出IDH1突变，这使得这些患者有资格接受FDA批准的IDH1抑制剂艾伏尼布治疗。通过CancerTYPE ID诊断出任何胰胆管亚型，然后进行IDH1/2突变分析，可使有资格接受IDH1/2靶向治疗的患者数量增加1.8倍。同样，通过CancerTYPE ID结合IDH1/2突变分析诊断出胆管癌，可使有资格接受FDA批准的靶向治疗的患者数量增加5倍以上。

在某些病例中，基因突变是在没有FDA批准的靶向治疗方案的情况下发现的。例如，26.7% 的IDH1突变患者是在没有FDA批准的IDH疗法的肿瘤类型中发现的，而56.5%的IDH2突变与正在进行靶向IDH2的临床试验的肿瘤类型重叠。在84例胆管癌中，有13例（15.5%）具有潜在可干预的IDH1突变，可使用FDA批准的艾伏尼布治疗，或有IDH2突变可能参与研究性试验。

胚系BRCA1/2突变与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的风险显著增加相关。然而，MOSAIC中没有关于BRCA1/2突变携带者状态的临床信息。在这个队列中，分子诊断的乳腺腺癌中BRCA突变的频率为BRCA1 10%和BRCA2 2.5%。值得注意的是，浆液性卵巢腺癌中观察到的BRCA突变频率高于乳腺癌（23.3% BRCA1和16.7% BRCA2）。据报道，总体人群中上皮性卵巢癌的BRCA1/2突变频率约为18%，而在这一转移性队列中，所有经分子诊断的卵巢癌的BRCA1突变频率为20%，BRCA2突变频率为14.6%，这提示这个CUP 病例队列更有可能发生这种突变，支持对BRCA突变进行更广泛的临床评估。

在19种肿瘤类型的89例BRAF突变患者中，30.3%的BRAF V600E肿瘤类型符合FDA批准的BRAF抑制剂治疗条件，包括黑色素瘤、NSCLC、结直肠癌和甲状腺癌。另外29.9%的BRAF突变病例属于正在进行BRAF抑制剂临床试验的肿瘤类型，包括淋巴瘤、胰胆管癌和卵巢癌（表4）。

遵循主方案的肿瘤类型不可知试验研究了生物标志物指导治疗对各种癌症类型的疗效。自2017年以来，FDA批准了几种肿瘤类型不可知治疗方法，包括达拉非尼和曲美替尼联合使用（针对BRAF V600E突变患者）治疗任何先前接受过治疗的晚期癌症。尽管不可知疗法前景光明，但仍面临着相当大的挑战。在CUP 中，<2%的患者以BRAF V600E突变为不可知靶点。对于那些已经确定组织来源的患者，批准的不可知疗法不适合大多数人作为一线疗法。FDA批准的疗法也不同于针对几种带有BRAF V600E突变的特定癌症的不可知疗法（康奈非尼和比美替尼联合用于治疗黑色素瘤和肺癌；康奈非尼和西妥昔单抗联合用于治疗结直肠癌）。即使有肿瘤类型不可知的批准，但对于CRC患者来说，疗效仍然有限，因为这些患者单独使用BRAF抑制剂反应很差，但与EGFR抑制剂西妥昔单抗联合使用反应良好。因此，对于大多数患者来说，CUP的原发组织诊断对于确定最合适的一线治疗仍然至关重要。目前，大多数FDA批准的靶向生物标志物的适应症都是针对肿瘤类型的。尽管缺乏这方面的具体数据，但研究者认为，首先确定原发肿瘤类型，然后进行全面的生物标志物分析，最有可能为患者确定最佳的生物标志物指导的靶向治疗。

本研究有几个局限性，包括回顾性评估和由于未确定患者数据而缺乏对患者治疗和结果的了解、缺乏详细的标准化集中式IHC染色以及在分子检测时无法获得某些临床特征。尽管FDA批准了这两种肿瘤类型的BRCA1/2突变，但目前胰腺和前列腺腺癌中可用的BRCA1/2突变数据有限。此外，由于知识的快速发展，一些临床相关突变可能未包含在某些肿瘤panel的先前版本中，并且由于QNS和TNP，并非所有样本都产生了结果。关于CancerTYPE ID检测，它不是100%准确的（数据库中的癌症准确率约为87%），本系列中有7.4%的病例被报告为不确定，参考数据库中不包括罕见癌症，并且可能存在重叠诊断，尤其是在胰胆管疾病中。

总之，这些发现支持对CUP进行分子类型分类，并结合多模式生物标志物分析，以确定针对特定部位的靶向治疗方案。MOSAIC分析确定了具有KRAS、IDH1、BRCA1/2和BRAF可干预突变的转移性患者，这些患者有资格接受部分FDA批准的疗法，以及根据肿瘤类型和突变状态可能成为临床试验候选人的患者。这些已确定的分子变异反映了CUP综合征中的各种特定癌症。虽然这里只详细报道了FDA批准疗法中的选定突变，但相同的分子检测过程适用于识别许多已知以CUP形式出现的癌症中存在的许多其他可干预靶点。

参考文献：

Harry E. Fuentes Bayne et al.如何使用杠杆炒股, Personalized Therapy Selection by Integration of Molecular Cancer Classification by the 92-Gene Assay and Tumor Profiling in Patients With Cancer of Unknown Primary. JCO Precis Oncol 8, e2400191(2024). DOI:10.1200/PO.24.00191